一、製程確效規(guī)定之歷史背景
1970~1976年間國(guó)際上曾爆發(fā)過(guò)嚴(yán)重的敗血癥，經(jīng)發(fā)現(xiàn)是由在歐美等地製造的靜脈注射藥劑所引起，在同一期間美國(guó)FDA成立小組對(duì)美國(guó)境內(nèi)之主要大型輸液(Large Volume Parenterals, LVPS)工廠作一系列的查核，并發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重違反優(yōu)良製造規(guī)範(fàn)(Good Manufacturing Practices (GMP)) 之事件。此等發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致藥品全面回收及藥廠停工，直到藥廠完全解決對(duì)GMP之偏差行為。
由LVPS污染所引發(fā)之重大公共衛(wèi)生事件造成災(zāi)害，所得到的教訓(xùn)是『無(wú)菌度』Level of aseptic 這種跟品質(zhì)有極重要關(guān)聯(lián)的特性，不能夠單靠成品檢驗(yàn)來(lái)確定。于是FDA乃于1978年公告一套全新現(xiàn)行優(yōu)良製造規(guī)範(fàn)謂之Current GMP (cGMP)，重新規(guī)定製造程序需要予以確效。此外，世界衛(wèi)生組織(WHO)于1997年亦發(fā)行一套針對(duì)疫苗製造藥廠的GMP，其內(nèi)容對(duì)確效作業(yè)之準(zhǔn)備與效能亦有完整的規(guī)定。
二、製程確效觀念之概述
生技醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)為一具有高成本及高風(fēng)險(xiǎn)特性的產(chǎn)業(yè)，由研發(fā)、生產(chǎn)技術(shù)、製程設(shè)備、潔凈廠房到各項(xiàng)支援系統(tǒng)之建置，皆須符合cGMP 法規(guī)，用以確保工廠生產(chǎn)的產(chǎn)品品質(zhì)。法規(guī)中對(duì)廠房生產(chǎn)設(shè)備、人員訓(xùn)練、製造程序、標(biāo)籤、製造紀(jì)錄、品質(zhì)保證（QA）、品管分析（QC）等皆有要求，因此為了確保各項(xiàng)生技產(chǎn)品的品質(zhì)及安全性，應(yīng)確實(shí)藉由「確效作業(yè)」之落實(shí)執(zhí)行來(lái)達(dá)成
一項(xiàng)藥品的生產(chǎn)製造，有許多細(xì)節(jié)都是需要有專門人員來(lái)確認(rèn)其正確性和有效性的。在藥物的生產(chǎn)線中，上至原物料的品質(zhì)控管與放行、用以生產(chǎn)的設(shè)備及化驗(yàn)儀器的驗(yàn)證，下至藥品製程、化驗(yàn)的流程確認(rèn)等，為確保成品的品質(zhì)，這些層層關(guān)卡都是需要經(jīng)過(guò)確效的。確效最主要的核心目標(biāo)，就是維持藥廠每一批藥的品質(zhì)都一致。往下展開(kāi)可以細(xì)分成：支援系統(tǒng)(水系統(tǒng)/空調(diào)系統(tǒng))、原料、生產(chǎn)設(shè)備/化驗(yàn)儀器、分析方法、製程，最后還有清潔方法。每個(gè)環(huán)節(jié)的確認(rèn)都再次確保了藥物的品質(zhì)穩(wěn)定。
確效作業(yè)（Validation），係指建立書(shū)面相關(guān)證明文件，提供一個(gè)高度的保證，以證實(shí)原材料、製程、設(shè)備、系統(tǒng)及程序等，均能持續(xù)且穩(wěn)定達(dá)成原品質(zhì)及安全需求，且其性能亦符合預(yù)先所定的規(guī)範(fàn)，確效可在系統(tǒng)的生命週期中的不同時(shí)間點(diǎn)來(lái)執(zhí)行，其執(zhí)行方式包括先期性確效、回溯性確效、再確效、併行性確效共四種方式。
確效是品質(zhì)系統(tǒng)的核心，除了製程確效外，各項(xiàng)系統(tǒng)如廠房空調(diào)、製藥用水等也都需要確效。至于各項(xiàng)製造設(shè)備如混合機(jī)、造粒機(jī)等，或各式分析儀器如溶離機(jī)、層析儀等，則要由供應(yīng)商與使用者雙方共同驗(yàn)證設(shè)備運(yùn)作一如預(yù)期。不論是製程或是硬體設(shè)施，都要定期檢查是否如確效時(shí)一樣地運(yùn)作，一旦有任何方法變更或設(shè)備更新、搬遷，都需要重新確效，這些都是為了維護(hù)藥品品質(zhì)的一致性。
確效是除是品質(zhì)核心外，亦屬于品質(zhì)確保的一種工具，于上市前用來(lái)保證製造出來(lái)的產(chǎn)品符合既訂的規(guī)格及品質(zhì)表現(xiàn)。當(dāng)然，製造方法對(duì)產(chǎn)品的品質(zhì)有重要的影響，但是還有其他因子對(duì)于成品之品質(zhì)有重大的關(guān)係，例如空調(diào)系統(tǒng)及供水系統(tǒng)等支援性設(shè)施，故只單靠製程方面之確效，不能對(duì)產(chǎn)品提供全面的品質(zhì)保證，而整體性的確效，應(yīng)該包括製造產(chǎn)品時(shí)之各種相關(guān)要素。
以常見(jiàn)的藥品製造為例，藥品製程屬于一系列之單元操作，其過(guò)程之設(shè)計(jì)，目的在于將起始物資轉(zhuǎn)變?yōu)樗谕哪┒水a(chǎn)品。而構(gòu)成製程之要素有起始物資、設(shè)備、製程環(huán)境(支援及維護(hù)系統(tǒng))、操作人員、操作方法與控制及檢驗(yàn)等，這種包含所有項(xiàng)目之確效作業(yè)稱為『整體性的製程確效』。通常製程確效的操作條件範(fàn)圍會(huì)比實(shí)際量產(chǎn)製造時(shí)來(lái)得廣，以確保品質(zhì)範(fàn)圍，并因應(yīng)可能的彈性條件所需。
三、空氣系統(tǒng)之確效
在藥品製程中必須評(píng)估各系統(tǒng)間之相互作用，及對(duì)可能改變產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度。例如在要求嚴(yán)格的無(wú)菌充填環(huán)境，不適當(dāng)?shù)目諝庀到y(tǒng)將對(duì)產(chǎn)品的品質(zhì)產(chǎn)生極為嚴(yán)重的危害，在現(xiàn)行的製造標(biāo)準(zhǔn)中，會(huì)損害產(chǎn)品品質(zhì)之活體（微生物）或非活體的污染源，經(jīng)由空氣傳遞或散布是不被接受的。所以將落實(shí)品質(zhì)管控于整個(gè)製造過(guò)程的觀念應(yīng)用在空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、施工及操作上，及具有對(duì)製程、人流、物流以及品質(zhì)的通盤知識(shí)是絕對(duì)必要的。
以藥廠空調(diào)(HVAC)系統(tǒng)為例，空調(diào)(HVAC)系統(tǒng)是製藥品質(zhì)保證的基礎(chǔ)，透過(guò)妥善的設(shè)計(jì)，管控製造環(huán)境溫度、濕度、通風(fēng)，使產(chǎn)品的品質(zhì)在製造、儲(chǔ)存期間不受影響，亦不干擾儀器、設(shè)備精準(zhǔn)運(yùn)作。良好的空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)可以同步保護(hù)產(chǎn)品品質(zhì)、工作人員及周遭環(huán)境免于遭受汙染，更是工廠運(yùn)作中交叉汙染防止的最佳利器。不同之作業(yè)及有關(guān)之場(chǎng)所需要之空氣品質(zhì)及溫溼度不一，為確?？諝庹{(diào)節(jié)狀況能符合需求，應(yīng)在設(shè)計(jì)該系統(tǒng)時(shí)即仔細(xì)考量溫溼度控制、風(fēng)速及風(fēng)量、壓差、換氣數(shù)、濾器過(guò)濾效率、空氣流動(dòng)型態(tài)等，并以確效試驗(yàn)及相關(guān)文件來(lái)表現(xiàn)系統(tǒng)之適當(dāng)性。其相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)如下：
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空調(diào)通風(fēng)(HVAC)系統(tǒng)目前之技術(shù)發(fā)展已變?yōu)榉浅Ｑ}雜及精進(jìn)，其功效範(fàn)圍不僅維持人員之舒適，更延伸至涵蓋環(huán)境品質(zhì)的創(chuàng)造、控制與維護(hù)，不良的空氣系統(tǒng)性能影響產(chǎn)品的品質(zhì)至鉅，且危害人員安全。因此，近年來(lái)為增進(jìn)藥物製造所需之環(huán)境控制系統(tǒng)性能，主管機(jī)關(guān)乃大力推行優(yōu)良產(chǎn)品製造規(guī)範(fàn)，要求製程環(huán)境對(duì)污染物應(yīng)有一適當(dāng)?shù)目毓艹绦?，這些控管程序應(yīng)確實(shí)被反映在設(shè)施系統(tǒng)之設(shè)計(jì)、施工以及生產(chǎn)操作上，特別在空氣熱力性質(zhì)之處理、過(guò)濾、空氣分布系統(tǒng)、環(huán)境性能監(jiān)視與控制方面。
目前世界各國(guó)藥廠在空調(diào)通風(fēng)(HVAC)系統(tǒng)等級(jí)及標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格上各有訂定法規(guī)，但仍普遍採(cǎi)用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)組織 ISO14644-1(1999)標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn) FS 209E(1992)為多，為了防止廠區(qū)內(nèi)部的污染源產(chǎn)生交叉感染，所以須證實(shí) HVAC 系統(tǒng)所產(chǎn)生之風(fēng)量能夠維持在標(biāo)準(zhǔn)的壓力差內(nèi)，為達(dá)到量測(cè)到準(zhǔn)確之壓差，在進(jìn)行壓力測(cè)試之前必須先完成氣流測(cè)試，目前 NEBB 之標(biāo)準(zhǔn)壓差為 10Pa(0.04 in.w.g) 25Pa(0.10 in.w.g)範(fàn)圍內(nèi)。壓力測(cè)試時(shí)，須先將所有門窗及出入口關(guān)閉，再利用壓差計(jì)量測(cè)各連接。無(wú)塵室清凈度等級(jí)之測(cè)試，主要是決定微塵粒子數(shù)在三個(gè)不同工作時(shí)期(即 as-built、at-rest、operational)之實(shí)際微粒子數(shù)，因無(wú)塵室之清凈度仍為無(wú)塵室之主最重要之測(cè)試，并且在不同工作狀態(tài)下皆須可符合當(dāng)時(shí)所設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)範(fàn)圍內(nèi)。
另外關(guān)于空調(diào)通風(fēng)(HVAC)系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)關(guān)係到各功能區(qū)的溫度、溼度、壓力和空氣潔凈度。在生物藥品工廠中扮演防護(hù)產(chǎn)品污染的重要角色。在製程的后段，因產(chǎn)品純度高，製程區(qū)的潔凈度要求相對(duì)提升，製程區(qū)也會(huì)設(shè)計(jì)維持住較高的正壓(至少0.05inch w.g 壓差)，以免製程區(qū)外的物質(zhì)流入。若欲達(dá)生物防護(hù)的目的，則維持負(fù)壓，使製程廠裡面的物質(zhì)不致流出。調(diào)整氣密室(Air Lock)的壓力，可控制空氣流動(dòng)方向，達(dá)到兼顧防止外界污染物流入及生物防護(hù)的雙重目的。隔離的區(qū)域需有各自專用的空調(diào)箱，避免產(chǎn)品藉由空氣的流通交互污染。一般發(fā)酵回收區(qū)、純化區(qū)、充填分裝區(qū)會(huì)有各自獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)。
藥品工廠、食品工廠、醫(yī)院的手術(shù)室中，一般都希望能處于近無(wú)菌的狀態(tài)下。一般的細(xì)菌除了在高性能的過(guò)濾器除取下，濾過(guò)性病菌比起細(xì)菌它是微小不易去除。但是大部分的細(xì)菌或?yàn)V過(guò)性病菌等，會(huì)附著在空氣中的浮游微粒子，因此只要除去微粒子，也可以除掉大部分的細(xì)菌類。由空氣中除去細(xì)菌，以前是使用紫外線或Lithium (LiCl)等的藥品來(lái)殺菌近的生物研究，為使實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物不受病原菌的感染，飼養(yǎng)的過(guò)程是很重要的問(wèn)題，但現(xiàn)在所有高性能的過(guò)濾器皆可凈化空氣，製造出近于無(wú)菌的狀態(tài)，尤其是飼養(yǎng)室、手術(shù)室甚或生物工學(xué)的研究室(遺傳子組的更改等)，更是要求處于近無(wú)菌的狀態(tài)；這種房間稱為 Clean Room(Biological Clean Room；BCR)。潔凈室的空氣清凈度，取決于室內(nèi)空氣置換速度。潔凈等級(jí)越高，空氣置換率愈快。一般微生物發(fā)酵及回收區(qū)的清凈等級(jí)為 10 萬(wàn)級(jí)，動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)區(qū)為 10 萬(wàn)級(jí)(生物反應(yīng)器培養(yǎng))或 1 萬(wàn)級(jí)(滾瓶培養(yǎng))，種菌或種細(xì)胞培養(yǎng)室為 1 萬(wàn)級(jí)；純化區(qū)為 1 萬(wàn)級(jí)；充填分裝區(qū)的準(zhǔn)備室是10 萬(wàn)級(jí)充填凍乾室是 1 萬(wàn)級(jí)；GMP 洗滌區(qū)是 10 萬(wàn)級(jí)；品管分析區(qū)的無(wú)菌測(cè)試室是 1 萬(wàn)級(jí)。
潔凈室的環(huán)境監(jiān)控是工廠完工開(kāi)始運(yùn)轉(zhuǎn)后的重要工作。監(jiān)控的範(fàn)圍包含各區(qū)、室的溫度、溼度、壓力，另外需作落塵量測(cè)定及包括人員、設(shè)備、建材表面的活菌數(shù)測(cè)定。除了一般實(shí)驗(yàn)室外，製藥工廠亦會(huì)有生物安全實(shí)驗(yàn)室，歐美先進(jìn)國(guó)家在生物安全等級(jí)分類上各有相關(guān)規(guī)範(fàn)，雖然若干定義上稍有不同，但對(duì)于危害等級(jí)分類的範(fàn)疇卻十分接近，一般說(shuō)來(lái)，針對(duì)各病原體對(duì)人體、環(huán)境的危害程度製藥廠分為以下大類：
1. Biosafety Level 1：良質(zhì)生物製劑及合宜之作業(yè)環(huán)境，不會(huì)引致健康作業(yè)員、動(dòng)物產(chǎn)生疾病或者環(huán)境危險(xiǎn)。
2. Biosafety Level 2：良質(zhì)生物製劑及合宜之作業(yè)環(huán)境，但可能會(huì)引致健康作業(yè)員、動(dòng)物產(chǎn)生疾病或者環(huán)境危險(xiǎn)之中度風(fēng)險(xiǎn)。
3. Biosafety Level 3：應(yīng)用于診所，診斷、教學(xué)、研究或者其中生產(chǎn)的設(shè)備，工作時(shí)暴露于毒性生物製劑路線旁邊，可能產(chǎn)生嚴(yán)重危險(xiǎn)、毀滅性的致死疾病。
4. Biosafety Level 4：須于危險(xiǎn)、毒性的生物製劑環(huán)境工作，可能會(huì)引致經(jīng)空氣傳送的實(shí)驗(yàn)室感染和生活威脅的疾病。
四、結(jié)語(yǔ)
為確保藥品之製程能恆定的提供符合既定規(guī)格及品質(zhì)之產(chǎn)品，確效作業(yè)不應(yīng)只限于製造方法(包括設(shè)備及程序)而已，應(yīng)擴(kuò)及與製程有關(guān)之要素。在環(huán)境控制系統(tǒng)中無(wú)菌室的環(huán)境監(jiān)控，其監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、執(zhí)行的頻率與採(cǎi)行方法應(yīng)有周全的規(guī)劃，尤其是無(wú)菌室的『清潔與消毒』及『管理』工作，雖然極為費(fèi)時(shí)與花錢，但這種基本的、例行性的清潔維護(hù)工作卻是影響產(chǎn)品品質(zhì)最關(guān)鍵的因素，也是最容易為人所疏忽。
五、參考文獻(xiàn)
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